深圳新聞網(wǎng)2025年9月19日訊（記者 劉夢(mèng)婷 王斯涵）近日，南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院周宏偉教授研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂尖期刊《Cell host&microbe》上發(fā)表題為Gut Microbiota-Derived Indole Sulfate Promotes Heart Failure in Chronic Kidney Disease的文章，發(fā)現(xiàn)尿毒癥毒素物質(zhì)硫酸吲哚酚（IS）是促進(jìn)慢性腎病患者心衰發(fā)生的關(guān)鍵代謝物。慢性腎病患者腸道大腸桿菌通過(guò)色氨酸代謝導(dǎo)致硫酸吲哚酚生成增加，硫酸吲哚酚通過(guò)破壞心肌細(xì)胞線粒體功能進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)心衰發(fā)生。文章通過(guò)單中心小規(guī)模的臨床隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)腸道內(nèi)大腸桿菌具有預(yù)警慢性腎病患者心衰潛力，益生菌制劑DM02或可作為潛在防治手段，未來(lái)團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步通過(guò)大規(guī)模多中心前瞻性臨床研究驗(yàn)證，為慢性腎病患者心血管疾病防控提供全新視角。

CKD患者腸道菌群紊亂，引發(fā)心衰

我國(guó)40歲以上人群慢性腎病的患病率大于10%，隨著醫(yī)療技術(shù)不斷進(jìn)步，慢性腎?。–KD）患者生存期顯著延長(zhǎng)，但心血管疾病成為慢性腎病患者不良預(yù)后的主要并發(fā)癥，約50%患者死于心血管疾病，而心衰是所有心血管疾病終末期，搞清慢性腎病患者心衰高發(fā)的機(jī)制具有重大意義。

研究人員比較了健康人、慢性腎病患者及同時(shí)患有慢性腎病和心衰的患者三組人群的腸道菌群結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)三者腸道微生物組成有明顯差異，在慢性腎病合并心衰的患者中，大腸桿菌明顯增多，硫酸吲哚酚水平顯著上升。

是什么導(dǎo)致硫酸吲哚酚增加？研究人員分析了69名健康人和223名慢性腎病患者的基因數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)大腸桿菌的數(shù)量與一種名為TnaA的代謝酶（負(fù)責(zé)生成硫酸吲哚酚）含量呈正相關(guān)，在慢性腎病合并心衰的患者中，TnaA水平和大腸桿菌數(shù)量都更高，且兩者存在正相關(guān)關(guān)系。

大腸桿菌及其代謝物IS與CKD相關(guān)心衰發(fā)生密切相關(guān)

大腸桿菌促使IS生成，引發(fā)患者心衰

為了驗(yàn)證大腸桿菌是否在慢性腎病患者相關(guān)心衰發(fā)生中起關(guān)鍵作用，研究人員通過(guò)特殊飲食讓大鼠患上慢性腎病，然后給它們補(bǔ)充大腸桿菌。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大腸桿菌明顯加重了患有慢性腎病大鼠的心臟功能損傷，但同樣劑量的大腸桿菌對(duì)健康大鼠的心臟卻沒(méi)有影響，說(shuō)明大腸桿菌對(duì)心臟的損害以腎功能受損為前提。

那么硫酸吲哚酚是不是大腸桿菌導(dǎo)致心臟損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)？研究人員培養(yǎng)出一種缺失TnaA酶（負(fù)責(zé)產(chǎn)生硫酸吲哚酚）的突變大腸桿菌，并在慢性腎病大鼠中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，這種改造后的大腸桿菌并沒(méi)有使慢性腎病大鼠的心功能進(jìn)一步惡化，這說(shuō)明腸道中的大腸桿菌主要是通過(guò)TnaA酶產(chǎn)生硫酸吲哚酚來(lái)促進(jìn)慢性腎病相關(guān)心衰的發(fā)生。

大腸桿菌度通過(guò)IS促進(jìn)CKD相關(guān)心衰發(fā)生

IS如何導(dǎo)致心衰？

研究人員用硫酸吲哚酚處理人源心肌細(xì)胞（AC16）進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測(cè)序。結(jié)果顯示，硫酸吲哚酚擾亂了心肌細(xì)胞的能量代謝，明顯提高了多個(gè)線粒體相關(guān)基因，包括TTC19、TIMM8B、CYP1B1和ARMC10的活性，其中CYP1B1的升高被證實(shí)與能量代謝紊亂密切相關(guān)。降低CYP1B1后，硫酸吲哚酚對(duì)心肌細(xì)胞的損害作用被改善，這個(gè)現(xiàn)象也在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到了證實(shí)。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，硫酸吲哚酚能夠與AHR（芳烴受體，參與調(diào)控CYP1B1的表達(dá)）相互作用，硫酸吲哚酚促使心肌細(xì)胞中AHR的表達(dá)增加，降低AHR的活性，可以有效改善硫酸吲哚酚引起的心肌細(xì)胞損傷。

IS通過(guò)AHR-CYP1B1調(diào)控心肌細(xì)胞損傷

大腸桿菌可作為慢性腎病相關(guān)心衰防治新靶點(diǎn)

為推動(dòng)研究成果向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化，研究人員自主研發(fā)了一種益生菌產(chǎn)品DM02，由兩種乳酸菌（L. reuteri和L. plantarum）組成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，DM02能夠明顯改善慢性腎病大鼠因大腸桿菌引起的心臟功能損傷。

隨后進(jìn)行隨機(jī)交叉臨床研究，將3-5期慢性腎病患者隨機(jī)分為兩組，一組服用安慰劑，另一組服用DM02益生菌（每天兩次，持續(xù)兩周），之后經(jīng)過(guò)兩周停藥休息，再互換干預(yù)措施。結(jié)果顯示，服用DM02的患者體內(nèi)大腸桿菌數(shù)量和硫酸吲哚酚水平都顯著下降。

此外，為了探索腸道菌群是否能夠預(yù)測(cè)慢性腎病患者發(fā)生心衰的風(fēng)險(xiǎn)，研究人員招募了199名3-5期慢性腎病患者，進(jìn)行為期6個(gè)月的隨訪。結(jié)果表明，腸道內(nèi)大腸桿菌數(shù)量高的患者，發(fā)生心衰的風(fēng)險(xiǎn)約為其他患者的3倍，基于大腸桿菌建立的預(yù)測(cè)模型也表現(xiàn)出較好的準(zhǔn)確性，說(shuō)明大腸桿菌有望作為臨床評(píng)估慢性腎病患者心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。

DM02可作為CKD患者心功能障礙潛在防治手段

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究通過(guò)基礎(chǔ)與臨床研究結(jié)合，證實(shí)大腸桿菌通過(guò)調(diào)節(jié)硫酸吲哚酚生成，引起心肌細(xì)胞能量代謝障礙，導(dǎo)致慢性腎病相關(guān)心衰發(fā)生，為腸-腎-心在慢性腎病相關(guān)心衰的發(fā)生發(fā)展中的作用及機(jī)制提供新見(jiàn)解，提出基于腸道微生態(tài)群防治慢性腎病相關(guān)心血管疾病新思路。